Ο αριθμός των απωλειών που απαιτούνται για να καθοριστεί η επαναλαμβανόμενη απώλεια κύησης
Όπως συζητήθηκε προηγουμένως, η θεωρητική συχνότητα εμφάνισης των RPL εξαρτάται από τον αριθμό των απωλειών που απαιτείται ώστε να πληρείτε ο ορισμός τους. Παραδοσιακά, η RPL ορίζονταν ως τρεις ή περισσότερες αυτόματες αποβολές και σε ορισμένες περιπτώσεις, περιλαμβάνεται επίσης μια δήλωση ότι ο σύντροφος και υποψήφιος πατέρας είναι ο ίδιος.
Το 2001, το Αμερικανικό Κολέγιο Μαιευτήρων και Γυναικολόγων (ACOG) όρισε την RPL ως “δύο ή τρεις ή περισσότερες απώλειες κύησης” αλλά αυτό το ενημερωτικό δελτίο έχει αποσυρθεί και δεν έχει νεότερη ενημέρωση κατά τη στιγμή που γράφεται το παρόν κείμενο (5). Το 2012, η Αμερικανική Εταιρία για την Αναπαραγωγική Ιατρική Πρακτική (American Society for Reproductive Medicine Practice Committee) εξέδωσε μια δήλωση που όριζε την RPL «ως νόσο διαφορετική από την υπογονιμότητα, οριζόμενη από δύο ή περισσότερες αποτυχημένες διαδοχικές κυήσεις” (6).
Το Βασιλικό Κολέγιο Μαιευτήρων και Γυναικολόγων στις Πράσινες Κορυφαίες Κατευθυντήριες Γραμμές, ορίζει την επαναλαμβανόμενη αποβολή ως «την απώλεια τριών ή περισσότερων διαδοχικών κυήσεων» (7). Με βάση τη δική μου εμπειρία τα τελευταία 20 χρόνια στην κλινική πράξη, οι περισσότερες ασφαλιστικές εταιρείες θα συμφωνήσουν να πληρώσουν για την πλήρη αξιολόγηση της RPL μετά από δύο συνεχόμενες απώλειες. Υπάρχουν ακόμα μερικοί γιατροί που νιώθουν ότι η RPL δεν είναι πραγματικά μια κλινική ασθένεια, αλλά μάλλον είναι ένα ατυχές περιστατικό που συμβαίνει κατά τύχη σε μερικές γυναίκες. Αν και αυτό μπορεί να συμβαίνει σε ορισμένες περιπτώσεις, η θεωρητική επίπτωση των αποβολών που συμβαίνουν από τύχη για τις γυναίκες με μια, δύο και τρεις αποβολές έχει συνυπολογιστεί (2).
Για παράδειγμα, σε γυναίκες ηλικίας 20 έως 24, η πιθανότητα αποβολής από τύχη υπολογίζεται σε 11%, ενώ μετά από δύο αποβολές το ποσοστό αυτό πέφτει στο 1,2%, και μετά από τρεις αποβολές το ποσοστό πέφτει στο 0,13%. Για μια γυναίκα ηλικίας 30 έως 34, η πιθανότητα αποβολής που συμβαίνει κατά τύχη είναι θεωρητικά 15%, ενώ το να συμβούν δύο αποβολές κατά τύχη σε αυτή την ηλικιακή ομάδα αφορά το 2,25% των ζευγαριών.
Μόλις οι γυναίκες έχουν τρεις αποβολές στην ηλικία των 30 έως 34 ετών, η θεωρητική συχνότητα εμφάνισης RPL μόνο από τύχη θα είναι 0,34%. Αυτοί οι θεωρητικοί αριθμοί για την εκτίμηση της συχνότητας των RPL από τύχη μόνον, κυρίως για τρεις αποβολές μόνον από τύχη, είναι σημαντικά χαμηλότεροι από τους αριθμούς που έχουν καθορισθεί στη δική μας ελάχιστη εκτίμηση της συχνότητας των RPL βάση σχεδόν 60.000 γυναικών, οι οποίες αξιολογήθηκαν στο Parkland Hospital (1).
Κατά συνέπεια, συνάγεται το συμπέρασμα ότι υπάρχουν και άλλοι παράγοντες, εκτός από την τύχη, οι οποίοι συμβάλλουν στις επαναλαμβανόμενες αποβολές. Έχουμε δημοσιεύσει μία από τις μεγαλύτερες μελέτες που έχει ποτέ αναφερθεί στη συχνότητα των μη φυσιολογικών test σε περισσότερες από 1.000 γυναίκες με RPL (8). Σε αυτήν την έκθεση, οι γυναίκες κατηγοριοποιήθηκαν με βάση τον αριθμό των απωλειών που είχαν βιώσει και ομαδοποιήθηκαν ανάλογα με το εάν είχαν μόνο δύο απώλειες, μόνο τρεις ή τέσσερις ή περισσότερες απώλειες εγκυμοσύνης.
Αναπτύξαμε μια λίστα από «τεκμηριωμένες εξετάσεις» με βάση την τρέχουσα βιβλιογραφία στην οποία περιλαμβάνονται έλεγχος καρυότυπου στους γονείς, αξιολόγηση της ανατομίας της μήτρας, έλεγχος για το αντιπηκτικό αντίσωμα του λύκου και για αντικαρδιολιπινικά αντισώματα, και έλεγχοι για τη θυρεοειδική ορμόνη και για DNA του παράγοντα V Leiden (9,10). Έχουμε συμπεριλάβει, επίσης, «διερευνητικούς ελέγχους», οι οποίοι ήταν υπό μελέτη εκείνη τη στιγμή, συμπεριλαμβανομένων των αντισωμάτων αντιφωσφατιδυλοσερίνης (antiphosphatidylserine), των επιπέδων μεσο-ωχρινικής προγεστερόνης, τραχηλικές καλλιέργειες για στελέχη μυκοπλάσματος και ουρεοπλάσματος, έλεγχο για γονιδιακή μετάλλαξη του παράγοντα ΙΙ (προθρομβίνη), και έλεγχο των επιπέδων προλακτίνης.
Τι θεωρείτε ως απώλεια κύησης
Σίγουρα, ο ορισμός της κύησης θα επηρεάσει τον ορισμό της απώλειας μιας κύησης. Υπάρχει ένα φάσμα για την απώλεια της κύησης με βάση την ηλικία της κύησης, το οποίο παρουσιάζεται σε μια πρόσφατη δημοσίευση (11). Αυτή η κατηγοριοποίηση των απωλειών κύησης περιλαμβάνει κυήσεις άγνωστης εντόπισης (θέσης εμφύτευσης) και φτάνει μέχρι τις αποβολές, οι οποίες είναι κάτω των 20 εβδομάδων.
ΟπαραδοσιακόςορισμόςτηςαπώλειαςτηςκύησηςπροήλθεαπότοΕγχειρίδιοΜαιευτικήςτου Williams, πουδήλωσεότι«αποβολή είναι η απώλεια της κύησης πριν από 20 εβδομάδες της κύησης ή λιγότερο από 500 γραμμάρια» (12). Ο ορισμός αυτός έκανε τη διάγνωση της απώλειας της κύησης πολύ εύκολη. Κάθε γυναίκα που είχε μια επιβεβαιωμένη εγκυμοσύνη που απέτυχε, κατηγοριοποιήθηκε ως αποβολή. Η ACOG όρισε την αποβολή ως «απώλεια μιας αναγνωρισμένης κύησης στο πρώτο τρίμηνο ή στις αρχές του δεύτερου τριμήνου, σε λιγότερο από 15 εβδομάδες κύησης» (5).
Το δελτίο πρακτικής (Practice Bulletin), το οποίο έχει ανακληθεί, προχώρησε προς τη δήλωση ότι οι περισσότερες απώλειες κύησης «συμβαίνουν έως τη 12η εβδομάδα και η απώλεια προηγείται των κλινικών γνωρισμάτων της απώλειας της κύησης κατά μία ή περισσότερες εβδομάδες”. Αυτή η τελευταία δήλωση είναι σαφώς αληθής, όπως γνωρίζουν όλοι οι γιατροί, και οι ασθενείς τελικά μαθαίνουν ότι η απώλεια της κύησης συχνά προηγείται οποιωνδήποτε εξωτερικών σημείων της απώλειας κατά αρκετές εβδομάδες.
Το γεγονός αυτό περιπλέκει ορισμένους από τους ορισμούς που έχουν προταθεί, οι οποίοι ορίζουν ορισμένα στάδια της απώλεια της κύησης με βάση την εβδομάδα της κύησης (11). Έχουμε διαπιστώσει στο Κέντρο Επαναλαμβανόμενης Απώλειας Κύησης ότι είναι πιο χρήσιμο να παρέχονται πληροφορίες που αφορούν την τελευταία έμμηνο ρύση και λεπτομερείς πληροφορίες σχετικά με το τι έχει βρεθεί, εάν έχει βρεθεί κάποιο εύρημα, στο υπερηχογράφημα.
Ιδιαίτερη προσοχή θα πρέπει να δοθεί στο σάκο της κύησης, το λεκιθικό σάκο, τον εμβρυϊκό πόλο, και την παρουσία ή απουσία κίνησης της εμβρυϊκής καρδιάς. Για να ορίσει την απώλεια κύησης, η Επιτροπή Πρακτικής της ASRM, όρισε πρώτα την κύηση «ως μια κλινική εγκυμοσύνη που τεκμηριώνεται από από υπερηχογραφική ή ιστοπαθολογική εξέταση» (6).
Αυτό το Ενημερωτικό Δελτίο Πρακτικής έχει προσθέσει κάποια σύγχυση στο χώρο, δεδομένου ότι μια κύηση που χάνεται χωρίς να έχει πραγματοποιηθεί υπερηχογράφημα ή χωρίς να έχουν αξιολογηθεί τα προϊόντα της σύλληψης δεν “προσμετράται” ως αποβολή. Περαιτέρω δεν λαμβάνει υπόψη τις καλά τεκμηριωμένες κυήσεις που ονομάζονται «βιοχημικές απώλειες».
Το Βασιλικό Κολλέγιο της Μαιευτικής και Γυναικολογίας ορίζει την αποβολή ως «μια αυθόρμητη απώλεια της κύησης πριν το έμβρυο φθάνει σε στάδιο βιωσιμότητας» (7). Η κατευθυντήρια γραμμή του Βασιλικού Κολλεγίου δηλώνει “όλες οι απώλειες κύησης από τη στιγμή της σύλληψης μέχρι τις 24 εβδομάδες κύησης, θα πρέπει να συμπεριλαμβάνονται”.
Αυτός ο πιο ευρύς ορισμός φαίνεται πιο πρακτικός με βάση την κλινική εμπειρία. Σίγουρα, πολλοί ασθενείς θεωρούν ως αποβολή κάθε κύηση για την οποία είχαν θετικό τεστ εγκυμοσύνης και η οποία δεν κατέληξε στη γέννηση του μωρού. Στις μεγάλες μελέτες μας, ακολουθήσαμε τον ορισμό της απώλειας κύησης ως μία κύηση που «τεκμηριώνεται από μία αρμόζουσα ποσοτική αύξηση της hCG, η οποία τελικά αποτυγχάνει» (8). Χρησιμοποιώντας τον ορισμό αυτό, η πιθανότητα σφάλματος κατά τον καθορισμό μιας ενδομήτριας απώλειας κύησης ως έκτοπη κύηση είναι λιγότερο από 7% (13).
Τι αποτελεί μια πλήρη διερεύνηση
Όταν έγινα μέλος του ιδρύματος στο UT Southwestern Medical Center το 1991, η διερεύνηση για την RPL ήταν κατακερματισμένη. Εάν μία ασθενής παραπέμπονταν στην Κλινική Εμβρυομητρικής Ιατρικής, η ασθενής και ο σύντροφός της, είχαν έναν πολύ λεπτομερή γενεαλογικό και χρωμοσωμιακό έλεγχο. Συμπεριλαμβάνονταν πάντα λεπτομερείς παροχή συμβουλών σχετικά με άλλες πιθανές αιτίες.
Οι ασθενείς που παραπέμπονταν στη Γυναικολογική Κλινική ή στην Κλινική Αναπαραγωγικής Ενδοκρινολογίας με RPL υποβάλλονταν σε ποικιλία εξετάσεων. Μερικές φορές οι μη άμεσα συσχετιζόμενες εξετάσεις περιελάμβαναν υστεροσαλπιγγογραφία, αντικαρδιολιπινικά αντισώματα και κάποιες ορμονικές εξετάσεις. Από τον έλεγχο της βιβλιογραφίας και συζητώντας για την RPL με τους συναδέλφους μου σε όλη τη χώρα, διαπίστωσα ότι οι διαφορές αυτές δεν υπήρχαν μόνον στο UT Southwestern αλλά βρέθηκαν και σε άλλες κλινικές. Καθώς το ενδιαφέρον για τις ασθενείς με RPL αυξάνονταν, κατέστη σημαντικό να συλλεγούν δεδομένα από ασθενείς με RPL σε μια κεντρική θέση.
Για να ακολουθήσω τον «τρόπο του Parkland” ευσυνείδητα πήγα από γραφείο σε γραφείο στα περισσότερα από τα τμήματα του Parkland για να ρωτήσω αν «ήταν εντάξει με το να έβλεπα τις ασθενείς με RPL στην κλινική μου». Σχεδόν όλοι πρόθυμα συμφώνησαν να μου επιτρέψουν να δω αυτές τις ασθενείς, όπως αυτές παρουσίαζαν μια κλινική πρόκληση. Ως αποτέλεσμα αυτής της κίνησης, ήμουν σε θέση να δω περισσότερες από 2.000 ασθενείς με RPL τα 7 χρόνια που ήμουν στο Ντάλας.
Η συνεχιζόμενη πρόκληση για τον ιατρό είναι να προσδιορίσει τις κατάλληλες εξετάσεις που πρέπει να γίνουν μόλις μία ασθενής αναγνωριστεί με επαναλαμβανόμενη αποβολή. Με άλλα λόγια, έχει εξετάσει τόσο τον αριθμό των απωλειών όσο και το τι «μετράει» ως απώλεια και τώρα η ασθενής με RPL κάθεται στο γραφείο του και επιθυμεί έλεγχο για διερεύνηση, θεραπεία και απαντήσεις.
Με βάση το Ενημερωτικό Πρακτικό Δελτίο του ACOG που γράφτηκε το 2001 και στη συνέχεια αποσύρθηκε, η πλήρης αξιολόγηση για RPL περιλαμβάνει τον έλεγχο καρυότυπου και στους δύο συντρόφους, αξιολόγηση της κοιλότητας της μήτρας, τα επίπεδα γλυκόζης, έλεγχο του αντιπηκτικού αντισώματος του λύκου, και έλεγχο των αντικαρδιολιπινικά αντισωμάτων (6).
Ένα πρόσφατο Ενημερωτικό Πρακτικό Δελτίο του ACOG για το αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο υποδεικνύει ότι τα αντισώματα για τη β2 – γλυκοπρωτεΐνη Ι πρέπει, επίσης, να περιλαμβάνονται στην αξιολόγηση (14). Μετά από πολλά χρόνια διαμάχης και πολλαπλά πρακτικά ενημερωτικά δελτία, η πιο πρόσφατη σύσταση από το ACOG αναφέρει ότι ο έλεγχος για θρομβοφιλία στις γυναίκες με RPL δεν ενδείκνυται, εκτός εάν υπάρχει ατομικό ιστορικό θρόμβωσης και/ή ισχυρό οικογενειακό ιστορικό θρόμβωσης (15).
Η πρόσφατη γνωμοδότηση από την Αμερικανική Κοινότητα της Αναπαραγωγικής Ιατρικής (ASRM) αναφέρει ότι θα πρέπει να λαμβάνονται καρυότυποι και από τους δύο συντρόφους, και να γίνεται προσεκτική αξιολόγηση της κοιλότητας της μήτρας, έλεγχος για το αντιπηκτικό του λύκου, τα αντικαρδιολιπινικά αντισώματα και τα αντισώματα αντι-β2 γλυκοπρωτεΐνης Ι, επιπλέον των εξετάσεων για την προγεστερόνη, το σύνδρομο των πολυκυστικών ωοθηκών και την αιμοσφαιρίνης A1c (6).
Αυτό το σύνολο εξετάσεων επί του παρόντος πρέπει να θεωρείται ως μια ολοκληρωμένη αξιολόγηση σύμφωνα με τις ισχύουσες κατευθυντήριες γραμμές. Η Επιτροπή Γνωμοδότησης της ASRM, σε συμφωνία με το ενημερωτικό Πρακτικό Δελτίο του ACOG, δεν υποδεικνύει την ανάγκη για έλεγχο κληρονομικής θρομβοφιλίας ελλείψει ατομικού ιστορικό θρόμβωσης ή ισχυρό οικογενειακό ιστορικό θρόμβωσης.
Γενετικός έλεγχος στους γονείς
Συχνά εκφράζεται η άποψη ότι γενετικές εξετάσεις στους γονείς δεν είναι απαραίτητες γιατί η συχνότητα των γενετικών ανωμαλιών στους γονείς σε ζευγάρια με RPL είναι μόνο 3 έως 5% (8). Ο δεύτερος πιο συχνά προτεινόμενος λόγος είναι ότι γενετικές εξετάσεις με ανάλυση καρυότυπου είναι ακριβές. Ο συμβατικός καρυότυπος κοστίσει περίπου 850 δολάρια με μικροανάλυση 23 χρωμοσωμάτων που είναι ο πιο ακριβός.
Η συχνότητα των γενετικών ανωμαλιών στους γονείς περιγράφεται λεπτομερέστατα στο άρθρο μας με βάση τον αριθμό των απωλειών εγκυμοσύνης, δύο, τριών, ή τεσσάρων ή περισσοτέρων. Σεζευγάριαμε RPL πουέχουντηγονικήγενετικήανωμαλία, μίαισορροπημένημετατόπιση είναι η γενετική ανωμαλία που βρίσκεται στο 85% των περιπτώσεων (16).
Αυτές περιλαμβάνουν τόσο αμοιβαίες μετατοπίσεις (59%), και Robertsonian μετατοπίσεις (27%). Αντιστροφές (9%), ανευπλοειδίες χρωμοσωμάτων του φύλου (4%), και υπεράριθμα χρωμοσώματα (1%) εντοπίζονται λιγότερο συχνά. Η σημασία της γενετικής ανάλυσης του καρυότυπου στους γονείς δεν θα πρέπει να υποβαθμίζεται. Τα αποτελέσματα του καρυότυπου από τους γονείς μπορούν να παρέχουν προγνωστικές πληροφορίες για επόμενες κυήσεις.
Για παράδειγμα, εάν ο γονέας έχει μια αμοιβαία μετατόπιση, η πιθανότητα μετέπειτα αποβολής είναι 50 έως 70%. Εάν ένας γονέας φέρει μία Robertsonian μετατόπιση, η πιθανότητα για μια μεταγενέστερη αποβολή είναι 30 έως 50% με εξαίρεση αν η μετατόπιση είναι στο ίδιο χρωμόσωμα. Ομοίως, αναστροφές σε γονικά χρωμοσώματα καταλήγουν σε μεταγενέστερες αποβολές σε ποσοστό τουλάχιστον 30% (16 – 21).
Γενετική αξιολόγηση των προϊόντων σύλληψης
Ο καρυότυπος που λαμβάνεται από ιστό αποβολής ή προϊόντα σύλληψης είναι επίσης χρήσιμος για την παροχή πρόγνωσης για την έκβαση της μετέπειτα κύησης. Για παράδειγμα, εάν τα προϊόντα σύλληψης από την πρώτη αποβολή είναι φυσιολογικά, η πιθανότητα η δεύτερο αποβολή να έχει φυσιολογικό καρυότυπο είναι 65% (22 – 24). Αντιστρόφως, αν η γενετική ανάλυση των προϊόντων σύλληψης από την πρώτη αποβολή είναι ανευπλοειδική, η δεύτερη αποβολή θα είναι ανευπλοειδική στο 65% των περιπτώσεων.
Ο κίνδυνος ανευπλοειδίας έχει μελετηθεί σε γυναίκες με σποραδικές αποβολές σε σύγκριση με γυναίκες με επαναλαμβανόμενες αποβολές (25). Είναι ενδιαφέρον ότι ο κίνδυνος κυτταρογενετικών ανωμαλιών στα προϊόντα σύλληψης από γυναίκες με RPL είναι χαμηλότερος σε κάθε ηλικιακή ομάδα που μελετήθηκε σε σχέση με τη συχνότητα των γενετικών ανωμαλιών στα προϊόντα σύλληψης από γυναίκες που είχαν σποραδικές αποβολές. Για παράδειγμα, η συχνότητα των κυτταρογενετικών ανωμαλιών στον ιστό αποβολής από γυναίκες ηλικίας κάτω των 35 που είχαν σποραδικές αποβολές ήταν περίπου 50%. Ωστόσο, οι κυτταρογενετικές ανωμαλίες στον ιστό αποβολής από γυναίκες με RPL ήταν αισθητά χαμηλότερες, περίπου 35%.
Αυτή η αυξημένη συχνότητα κυτταρογενετικών ανωμαλιών στις γυναίκες με σποραδικές αποβολές σε σχέση με τις γυναίκες με επαναλαμβανόμενες αποβολές παρέμεινε ακόμη και σε γυναίκες ηλικίας άνω των 40 (70% έναντι 62%, αντίστοιχα) (25). Τα δεδομένα αυτά υποστηρίζουν σθεναρά ότι οι γενετικοί παράγοντες μόνοι τους δεν μπορούν να είναι ο αιτιολογικός παράγοντας για αποβολές σε πολλές από τις γυναίκες με αποβολές.
Μελέτες σε έμβρυα προ της εμφύτευσης από γυναίκες με RPL που υποβάλλονται σε εξωσωματική γονιμοποίηση παρέχουν ενδιαφέροντα στοιχεία, όταν συγκριθούν με τις γενετικές ανωμαλίες που απαντώνται σε ιστό αποβολής (26).
Υπάρχει η πιθανότητα ορισμένες ανευπλοειδίες και άλλες ανωμαλίες που εντοπίζονται σε ιστούς αποβολής από γυναίκες με RPL να αντιπροσωπεύουν εκείνες τις ανωμαλίες που περιορίζουν την ανάπτυξη της κύησης μέχρι ενός ορισμένου σημείου. Οι πιο κοινές χρωμοσωμικές ανωμαλίες που απαντώνται στα προϊόντα της σύλληψης περιλαμβάνουν τις ανωμαλίες από τα χρωμόσωμα 16, 21, 22 και 15.
Αυτές αντιπροσωπεύουν περίπου το 60% όλων των γενετικών αποτελεσμάτων. Αντιστρόφως, ανευπλοειδίες στο χρωμόσωμα 1 είναι σπάνιες στα προϊόντα της σύλληψης, ενώ ανευπλοειδίες στα χρωμοσώματα 2 έως 7 είναι λιγότερο από το 10%. Πρόσφατα δεδομένα από προεµφυτευτικό γενετικό έλεγχο σε περισσότερα από 2.000 έμβρυα από ασθενείς με RPL που υποβλήθηκαν σε εξωσωματική γονιμοποίηση δείχνουν ότι υπάρχει ανευπλοειδία στο αναπτυσσόμενο έμβρυο σε σημαντικό ποσοστό σε όλα τα 23 ζεύγη χρωμοσωμάτων όταν αξιολογούνται τόσο στο στάδιο της διάσπασης (cleavage) όσο και στο στάδιο της βλαστοκύστης (blastocyst), καθώς αναγνωρίζονται από μικροανάλυση (microarray) κατά τον προεµφυτευτικό γενετικό έλεγχο σε ζευγάρια με δύο ή περισσότερες απώλειες προηγούμενων κυήσεων (27, 28).
Για παράδειγμα, η συχνότητα της μονοσωμίας και της τρισωμίας σε όλα τα χρωμοσώματα ήταν αρκετά ισόποσα κατανεμημένη με το ποσοστό ανευπλοειδίας να κυμαίνεται από 3.1 έως 5,8%. Αυτό είναι σε πλήρη αντίθεση με τα ποσοστά ανευπλοειδίας που παρατηρούνται στον ιστό αποβολής στον οποίο οι ανωμαλίες στα χρωμοσώματα, 15, 16, 21 και 22 αποτελούν το 60% των ανωμαλιών που παρατηρούνται.
Αυτό προτείνει έντονα ότι πολλές από τις απώλειες κύησης, τις οποίες ονομάζουμε «βιοχημικές» είναι λόγω ανευπλοειδιών σε μερικά από τα μεγαλύτερα χρωμοσώματα και ότι υπάρχει τόσο μεγάλη διαφορά στο γενετικό υλικό που βρίσκεται στο έμβρυο που η ανάπτυξη δεν μπορεί να συνεχιστεί για περισσότερο από μερικές ημέρες πριν από αποτύχει η κύηση.
Ανατομικές αιτίες της επαναλαμβανόμενης απώλειας κύησης
Τόσο οι συγγενείς όσο και οι επίκτητες ανωμαλίες της μήτρας φαίνεται να συμβάλουν στην RPL (29). Πρόσφατα δημοσιεύσαμε μία αναφορά σχετικά με τον επιπολασμό των ανωμαλιών της μήτρας σε περισσότερες από 900 ασθενείς με επαναλαμβανόμενες αποβολές (30). Με βάση τη μελέτη αυτή, η συχνότητα των σημαντικών ανωμαλιών της μήτρας ήταν 19,5%, με τις συγγενείς ανωμαλίες να αντιπροσωπεύουν το 6,2% και τις επίκτητες ανωμαλίες το 13,3%. Όπως φαίνεται στον ►Πίνακας 6, ηύπαρξηδιαφράγματοςστημήτραείναιηπιο κοινή συγγενής ανωμαλία που έχει εντοπιστεί στο 4,8% των γυναικών.
Τα ινομυώματα της μήτρας ήταν η πιο συχνή επίκτητη ανωμαλία. Είναι ενδιαφέρον ότι η μήτρα με διαφράγματα βρέθηκε σημαντικά πιο συχνά στις γυναίκες με πρωτοπαθείς επαναλαμβανόμενες αποβολές σε σύγκριση με τις δευτεροπαθείς επαναλαμβανόμενες αποβολές (6.3% έναντι 3,1%, p=0.028).
Η αξιολόγηση των ανωμαλιών της μήτρας γίνεται εύκολα στο ιατρείο με τη χρήση τρισδιάστατης υπερηχο-υστερο-σαλπιγγογραφίας (3D- sonohysterography). Η προσθήκη έγχυσης φυσιολογικού ορού με την τρισδιάστατη υπερηχο-υστερο-σαλπιγγογραφία ανιχνεύει με σαφήνεια σχεδόν όλες τις ανωμαλίες της μήτρας με εξαίρεση στην περίπτωση μιας μονόκερης μήτρας με ένα μη-συνδεδεμένο κέρας.
Χρησιμοποιούμε αυτήν την τεχνολογία σχεδόν αποκλειστικά στο Κέντρο για τις Επαναλαμβανόμενες Απώλειες Κύησης και σπάνια να καταφεύγουμε σε άλλες απεικονιστικές μεθόδους. Ελάχιστα επεμβατική χειρουργική επέμβαση χρησιμοποιείται γενικά για τη διόρθωση του διαφράγματος της μήτρας καθώς και για την αφαίρεση ινομυωμάτων, συμφύσεων και πολυπόδων (31).
Ανοσολογικές αιτίες των επαναλαμβανόμενων απωλειών κύησης
Τόσο οι αυτοάνοσες (ανοσολογική αντίδραση κατά του ιδίου) όσο και οι αλλοάνοσες (ανοσολογική αντίδραση εναντίον του άλλου) αιτίες έχουν εμπλακεί ως πιθανοί παράγοντες στην RPL. Η ανοσιακή ανοχή του αναπτυσσόμενου εμβρύου παραμένει μια από τις δύσκολες έννοιες στον τομέα της ανοσολογίας. Θεωρητικά, το έμβρυο πρέπει να απορριφθεί ως ένα αλλομόσχευμα. Σαφώς, αυτό δεν συμβαίνει και οι μηχανισμοί πίσω από την ανοχή της αποτυχίας απόρριψης του εμβρυϊκού αλλομοσχεύματος μένει να διερευνηθεί.
Στην απουσία σαφούς επιστημονικής εξήγησης, πολλές θεωρίες έχουν προταθεί για να εξηγήσουν την κατάρριψη της ανοσιακής ανοχής του αναπτυσσόμενου εμβρύου οδηγώντας σε RPL συμπεριλαμβανομένων, μεταξύ άλλων των ομοιοτήτων του ανθρώπινου λευκοκυτταρικού αντιγόνου (HLA), την παραγωγή εμβρυοτοξικών παραγόντων, την παρουσία των φυσικών φονικών κυττάρων.
Αλλά μέχρι σήμερα, καμία από αυτές τις θεωρίες δεν έχει σαφώς αποδειχθεί ότι αληθεύει (32). Παρά την έλλειψη στοιχείων, έχουν αναπτυχθεί διάφοροι έλεγχοι, συμπεριλαμβανομένων του ελέγχου εμβρυοτοξικών παραγόντων, αναλύσεις των φυσικών φονικών κυττάρων, του ελέγχου της αναλογίας των κυτοκινών των Τ βοηθητικών κυττάρων 1 και 2, έχουν προταθεί για να βοηθήσουν στην αξιολόγηση της RPL. Δυστυχώς, κανένας από αυτούς τους ελέγχους δεν έχει σαφώς αποδειχθεί να διαφοροποιεί τον πληθυσμό των γυναικών με RPL από κατάλληλες ομάδες μαρτύρων, επομένως ο έλεγχος και τελικά η θεραπεία αυτών των γυναικών αυτή τη στιγμή δεν συνιστάται με βάση την πρόσφατη αναθεώρηση της Cochran (33).
Η χρήση ανοσοθεραπείας λευκών αιμοσφαιρίων, η ενδοφλέβια χορήγηση γ-σφαιρίνης, και πιο πρόσφατα η χορήγηση intralipids παραμένει αμφιλεγόμενη και πειραματική, και απαιτείται περαιτέρω έρευνα (34). Αντιστρόφως, αυτοάνοσοι παράγοντες, όπως το καλά χαρακτηρισμένο σύνδρομο αντιφωσφολιπιδικών αντισωμάτων, πρέπει να αξιολογούνται σε όλες τις γυναίκες με RPL και αναγνωρίζονται στο 15 έως 20% των γυναικών με RPL (35). Το σύνδρομο των αντιφωσφολιπιδικών αντισωμάτων ήταν το ιδανικό κλινικό πρόβλημα για μένα για να επικεντρωθώ, καθώς συνδύαζε το ενδιαφέρον μου για την αναπαραγωγική ιατρική και το διδακτορικό μου στην Μοριακή Κυτταρική Βιολογία και Ανοσολογία.
Έχει συστηθεί ο έλεγχος όλων των γυναικών για το αντιπηκτικό αντίσωμα του λύκου, τα αντικαρδιολιπινικά αντισώματα και πιο πρόσφατα, ο έλεγχος για αντισώματα έναντι της β2 γλυκοπρωτεΐνης Ι (14). Οι σύγχρονες κλινικές μελέτες δείχνουν ότι ο έλεγχος για αντι-φωσφαριδυλοσερίνη (antiphosphatidylserine) μπορεί, επίσης, να είναι σημαντικός κλινικός παράγοντας, ωστόσο, αυτή η σύσταση δεν έχει προχωρήσει σε καμία από τις κατευθυντήριες γραμμές μέχρι σήμερα. Οι πρώτες αναφορές σε γυναίκες με σύνδρομο αντιφωσφολιπιδικών αντισωμάτων περιελάμβαναν λίγες ασθενείς, οι οποίες είχαν σημαντική θρόμβωση του πλακούντα.
Με βάση αυτή την παρατήρηση και τη διαπίστωση ότι το σύνδρομο αντιφωσφολιπιδικών αντισωμάτων υπήρχε σε μερικές γυναίκες με συστηματικό ερυθηματώδη λύκο, εδραιώθηκε η συσχέτιση με τη θρόμβωση. Ωστόσο, τόσο in vivo όσο και in vitro μελέτες σχετικά με την παθοφυσιολογία των αντιφωσφολιπιδικών αντισωμάτων δείχνουν ότι μεγάλο μέρος των όσων καταλαβαίνουμε για τη δράση αυτών των αντισωμάτων στις RPL δεν σχετίζεται μόνο για το μονοπάτι της πήξης (36). Για παράδειγμα, πρόσφατες μελέτες δείχνουν ότι τα αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα αναστέλλουν την απελευθέρωση της ορμόνης της ανθρώπινης χοριονικής γοναδοτροπίνης (hCG) από εκλύεται από τον πλακούντα. Είναι σημαντικό ότι αυτά τα αντισώματα μπλοκάρουν τη μετανάστευση και τη διείσδυση της τροφοβλάστης in vitro καθώς και το σχηματισμό πολυπύρηνων γιγαντοκυττάρων της συγκυτιοτροφοβλάστης.
Μοριακές μελέτες έχουν δείξει ότι τα αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα αναστέλλουν μόρια προσκόλλησης των κυττάρων της τροφοβλάστης (α1 και α5 ιντεγκρίνες-integrins, καθώς και E και VE καθεδρίνες-cadherins). Επιπλέον, τα αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα ενεργοποιούν το συμπλήρωμα στην επιφάνεια της τροφοβλάστης προκαλώντας μια φλεγμονώδη απόκριση (37). Σαφώς, δεν καταλαβαίνουμε τα πάντα σχετικά με τα αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα, αλλά δεν είναι μόνον το αντιπηκτικό αποτέλεσμα.
Η σύγχρονη θεραπεία για το αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο περιλαμβάνει τη χρήση ηπαρίνης (38), η οποία είναι γνωστό ότι αντιστρέφει την αναστολή του σχηματισμού της συγκυτιοτροφοβλάστης, καθώς και ότι αυξάνει την παραγωγή της HCG από τον πλακούντα in-vitro. Η θεραπεία αυτή έχει αποδειχθεί σε πολλές μελέτες ότι αυξάνει σημαντικά τα ποσοστά γέννησης ζωντανών βρεφών (14).
Ανεξήγητη επαναλαμβανόμενη απώλεια της κύησης
Παρά τη λεπτομερή αξιολόγηση για RPL, δεν παίρνουν όλα τα ζευγάρια απαντήσεις στο δίλημμά τους. Με τη χρήση τεκμηριωμένων εξετάσεων για την αξιολόγηση των ζευγαριών με RPL, περίπου στο 40% των ζευγαριών θα προσδιοριστεί μία αιτιολογία που θα μπορούσε να σχετίζεται με την απώλεια της κύησής τους. Όταν προστέθηκαν συμπληρωματικές διερευνητικές εξετάσεις, αυτό συνέβαλε ενδεχομένως σε ένα άλλο 20% των ασθενών που να μπορεί να λάβει μια εξήγηση για την απώλεια της κύησής του (8).
Με την αυξημένη χρήση της μικροανάλυσης (microarray) των 23 χρωμοσωμάτων για την αξιολόγηση του ιστού αποβολής, κατέστη δυνατό να δοθούν πρόσθετες απαντήσεις στα ζευγάρια. Έχει υπολογιστεί σε διάφορες μελέτες ότι περίπου το 50% των αποβολών από γυναίκες όλων των ηλικιών με RPL μπορεί να εξηγηθεί από κυτταρογενετικές ανωμαλίες στην ίδια την κύηση (16).
Έτσι, συνδυάζοντας την αξιολόγηση των προϊόντων της σύλληψης και την προσεκτική αξιολόγηση της γενετικής, ανατομικής, ενδοκρινικής και αυτοάνοσης κατάστασης των γονέων, η πλειοψηφία των ζευγαριών μπορεί να λάβουν μια εξήγηση για την απώλεια της εγκυμοσύνης τους. Ένας νέος αλγόριθμος εξέτασης αξιολόγησης έχει καθοριστεί με βάση την εξέταση των προϊόντων της σύλληψης μετά από μια δεύτερη αποβολή (►1 εικ.).
Χρησιμοποιώνταςαυτόντοναλγόριθμο, ο καρυότυπος στην δεύτερη αποβολή καθορίζει το επόμενο βήμα στην αξιολόγηση της RPL. Αν ο ιστός αποβολής ήταν ανευπλοειδικός, η εξήγηση για την απώλεια της κύησης ήταν γνωστή και ελλείψει άλλων παραγόντων, καμία περαιτέρω αξιολόγηση δεν θα ήταν απαραίτητη εκείνη τη στιγμή. Σε εκείνες τις περιπτώσεις όπου ο καρυότυπος δεν λαμβάνεται ή ο καρυότυπος είναι φυσιολογικός, μια πλήρη αξιολόγηση της RPL θα πρέπει να πραγματοποιείται (29).
Αυτό εξακολουθεί να αφήνει μια ομάδα ζευγαριών με πραγματικά ανεξήγητη RPL. Ανεξήγητη RPL διαγιγνώσκεται αφού η πλήρης αξιολόγηση των γενετικών, ανατομικών, ενδοκρινικών, και αυτοάνοσων παραγόντων έχει ολοκληρωθεί για το ζευγάρι και όλοι έχουν βρεθεί φυσιολογικοί. Δεύτερον, τα χρωμοσώματα στα προϊόντα της σύλληψης επανειλημμένα έχουν βρεθεί φυσιολογικά. Τρίτον, άλλοι παράγοντες όπως οι παράγοντες του τρόπου ζωής που γνωρίζουμε ότι συμβάλουν στην αποβολή έχουν διορθωθεί ή εξαλειφθεί. Αυτοί οι παράγοντες περιλαμβάνουν το κάπνισμα, την κατανάλωση αλκοόλ και την παχυσαρκία της μητέρας, όλοι εκ των οποίων έχουν αποδειχθεί σε πολλές μελέτες ότι αυξάνουν σημαντικά τον κίνδυνο αποβολής (29). Τέλος, η ηλικία της μητέρας πρέπει να λαμβάνεται υπόψη όταν ταξινομούμε κάποια περίπτωση ως ανεξήγητη RPL.
Όταν χρησιμοποιούνται τα εν λόγω κριτήρια, μόνο μια μικρή ομάδα γυναικών ταξινομούνται ως πραγματικά ανεξήγητη RPL. Ενθαρρυντικά στοιχεία συνεχίζουν να παρουσιάζονται για την επακόλουθη πιθανότητα γέννησης ζωντανών βρεφών σε ζευγάρια με RPL (39). Σε αυτή τη μεγάλη, πρόσφατη έκθεση, οι ερευνητές αξιολόγησαν την πιθανότητα γέννησης ζωντανού βρέφους σε ζευγάρια με RPL με βάση τον αριθμό των προηγούμενων απωλειών και την ηλικία της μητέρας. Στη μελέτη αυτή, η αρχική στιγμή έναρξης ήταν όταν η ασθενής παραπέμπονταν για αξιολόγηση της RPL, όλοι οι σύγχρονοι έλεγχοι και η θεραπεία είχαν ολοκληρωθεί και είχαν παρακολούθηση για 20 ή περισσότερα έτη για πολλές από τις ασθενείς.
Για παράδειγμα, σε γυναίκες με τρεις αποβολές, η πιθανότητα για μια επιτυχημένη γέννησης ζωντανού βρέφους μετά από περίπου 2 χρόνια ήταν 70%, ενώ οι γυναίκες με έξι ή περισσότερες αποβολές έχουν μόνο 45% πιθανότητα επιτυχούς κύησης μετά από 2 χρόνια με βάση τα δεδομένα των ερευνητών.
Κατά την αξιολόγηση της έκβασης με βάση την ηλικία της μητέρας, εκείνες οι γυναίκες ηλικίας κάτω των 30 ετών έχουν περίπου 75% πιθανότητα για γέννηση ζωντανού βρέφους μέσα σε 2 χρόνια, ενώ οι γυναίκες ηλικίας 40 ετών έχουν μια πιθανότητα γέννησης ζωντανού βρέφους πιο κοντά στο 40%. Έτσι, είναι δυνατόν, μετά από ενδελεχή αξιολόγηση των γονιών, αξιολόγηση των προϊόντων της σύλληψης, αξιολόγηση των παραγόντων του τρόπου ζωής, και λαμβάνοντας υπόψη την ηλικία της μητέρας και τον αριθμό των απωλειών κύησης, να παρέχεται στο ζευγάρι μια ρεαλιστική προσδοκία της πιθανότητα που έχουν για γέννηση ζωντανού βρέφους στο μέλλον.
Συνοπτικά
Οι πρόσφατες εξελίξεις στο γενετικό έλεγχο των προϊόντων της σύλληψης οδηγούν στον επαναπροσανατολισμό της σκέψης μας για την διαδικασία αξιολόγησης και τη θεραπεία γυναικών με RPL.
Επί του παρόντος, πολλοί ιατροί πραγματοποιούν μικροανάλυση 23-χρωμοσωμάτων μετά την δεύτερη αποβολή, ενώ χρησιμοποιούν τις πληροφορίες αυτές για να οδηγήσουν την περαιτέρω αξιολόγηση. Εάν ο καρυότυπος σε ιστό αποβολής δεν είναι φυσιολογικός, και δεν υπάρχουν άλλοι προφανείς παράγοντες, όπως υποβλεννογόνια ινομυώματα που συμβάλλουν στην απώλεια της κύησης, δεν χρειάζονται άλλοι έλεγχοι να πραγματοποιηθούν, αρχικά.
Ωστόσο, εάν ο καρυότυπος της αποβολής είναι φυσιολογικός, ή εάν δεν έχει γίνει καρυότυπος στα προϊόντα της σύλληψης, ή συμβαίνουν μετέπειτα αποβολές, συνιστάται να προχωρήσουμε με μια λεπτομερή αξιολόγηση, συμπεριλαμβανομένης της γενετικής αξιολόγησης των γονέων, της προσεκτικής αξιολόγησης της κοιλότητα της μήτρας, του ορμονικού προσδιορισμού, και του ελέγχου της αυτοανοσίας. Με βάση το αποτέλεσμα αυτών των ελέγχων, τα ζευγάρια μπορούν να καθοδηγηθούν στην κατάλληλη θεραπεία και μπορεί να τους δοθεί μια ρεαλιστική προσδοκία για ένα επιτυχές αποτέλεσμα.
