Ενδομητρίωση και Υπογονιμότητα: Υπάρχει θεραπεία;

Τι ξέρουμε σήμερα για την ενδομητρίωση;

• Ως ενδομητρίωση ορίζεται η ανεύρεση και ανάπτυξη ιστολογικών στοιχείων που είναι παρόμοια με ενδομητρικούς αδένες και στρώμα, σε όργανα και ιστούς που βρίσκονται έξω από την κοιλότητα της μήτρας (ταξινομείται σε ενδοπυελική και εξωπυελική ενδομητρίωση).
• Είναι νόσος της αναπαραγωγικής ηλικίας και επηρεάζει τόσο την ποιότητα ζωής της γυναίκας όσο και την αναπαραγωγική της ικανότητα (15%).
• Συνήθως η ενδομητρίωση εμφανίζεται σε

1. 1. άτοκες γυναίκες,
   2. υψηλού κοινωνικο-οικονομικού επιπέδου χωρίς φυλετικές διακρίσεις,
   3. την τρίτη δεκαετία της ζωής και
   4. υποστρέφει μετά την εμμηνόπαυση.

• Σπάνια μπορεί να εμφανιστεί κατά την παιδική και εφηβική ηλικία επί συνύπαρξης συγγενών ανωμαλιών διάπλασης του κόλπου ή της μήτρας, αποφρακτικού τύπου.

 

Πώς και πότε εμφανίζεται;

Η ενδομητρίωση και η επιδημιολογία της

1. Η νόσος θεωρείται οιστρογονο-εξαρτώμενη.
2. Η μέση ηλικία διάγνωσης κυμαίνεται από 25 έως 29 έτη.
3. Μπορεί να βρεθεί όμως και στην εφηβική ηλικία, ειδικά σε μερικές ή ολικές αποφρακτικές ανωμαλίες των πόρων του Muller (π.χ. ατρησία τραχήλου ή αποφραγμένα μητρικά κέρατα) οπότε η νόσος συνοδεύεται από σοβαρή παλίνδρομη εμμηνορρυσιακήροή.
4. Στη μετεμμηνοπαυσιακή περίοδο η νόσος σχετίζεται με τη λήψη ορμονικής θεραπείας υποκατάστασης.
5. Το κάπνισμα και η άσκηση μειώνουν τον κίνδυνο εμφάνισής της.
6. Η εγκυμοσύνη ασκεί προστατευτική δράση (ορμονικοίλόγοι).
7. Το οικογενειακό ιστορικό σχετίζεται με την ενδομητρίωση λόγω του πιθανού πολυγονιδιακού τρόπου κληρονομικότητας (γενετική προδιάθεση να αναπτυχθεί ενδομητρικός ιστός, έκτοπα).

 

Ποια η σχέση της με την έμμηνο ρύση;

Ενδομητρίωση και έμμηνος ρύση

• βραχύς εμμηνορρυσιακός κύκλος (<27ημέρες),
• μεγάλη ροή αίματος (>7 ημέρες) καθώς και
• εμφάνιση κηλίδων αίματος πριν από την έναρξη της εμμήνου ρύσεως.

 

Ποια είναι η συμπτωματολογία της;

Συμτωματολογία:

• πυελικό άλγος (ξεκινά στην έμμηνο ρύση και συνεχίζεται και κατόπιν της εμμήνου ρύσεως, εντοπισμένο στο κατώτερο κοιλιακό τοίχωμα και στην εν τω βάθει πύελο, αμφοτερόπλευρα και αντανακλά στην πλάτη και στους μηρούς, αμβλύς και συνεχής),
• δυσμηνόρροια (2 ημέρες μετά την έναρξη της περιόδου, με ναυτία και διάρροιας λόγω πίεσης του ορθού),
• δυσπαρεύνια (ενδομητρίωση στο ευθυμητρικό κόλπωμα ή στον κόλπο),
• διαταραχές έμμηνου ρήσεως
• προεμμηνορρυσιακό εξάνθημα και
• υπογονιμότητα

 

Ποια είναι η διαγνωστική προσπέλαση της ενδομητρίωσης κατά την γυναικολογική εξέταση;

Εξέταση της κοιλιάς:

1. εν τω βάθει ευαισθησία
2. ασκίτης
3. σε ουλή καισαρικής τομής

Δακτυλική εξέταση:

μήτρα σε κάμψη, με ελαττωμένη ή καθόλου κινητικότητα και ευαισθησία και ενδομητριώματα υπό μορφή μαζών με ή χωρίς ευαισθησία καθηλωμένες στη μήτρα ή στο πυελικό τοίχωμα.

Εξωπυελική ενδομητρίωση:

1. ΓΕΣ: Δυσχεσία, αιματοχεσία, περιοδική εντερική απόφραξη.
2. Ουροποιητικό: αιματουρία, δυσουρία, άλγος λαγονίου βόθρου.
3. Πνεύμονας και υπεζωκότας: αιμόπτυση, θωρακικό άλγος.
4. Περιφερικά νεύρα: ισχιαλγία.
5. Εγκεφαλική ενδομητρίωση: περιεμμηνορρυσιακή κεφαλαλγία, σπασμοί.

 

Οι ανοσολογικοί παράγοντες είναι διαγνωστικά εργαλεία;
Πώς αξιολογούνται;

Ανοσολογικές εξετάσεις

Ανιχνεύονται σε αυξημένα επίπεδα όταν υπάρχουν ενδομητριωσικές εστίες:

1. NΚcells
2. IL-6
3. Endo-1
4. ΑρωματάσηP450
5. Α ισόμορφη του υποδοχέα της προγεστερόνης
6. Κυτοκερατίνες

Ανιχνεύονται και σε ασυμπτωματική ενδομητρίωση χωρίς έκτοπο ενδομητρικό ιστό

1. MMPs (μεταλλοπρωτεάσες),
2. IL-1 & IL-8,
3. EGF (επιδερμικός παράγοντας ανάπτυξης),
4. FGF (παράγοντaς ανάπτυξης των ινοβλαστών),
5. IGF-1 (αυξητικός παράγοντας ινσουλίνης),
6. VEGF (Vascular endothelial growthfactor),
7. Μειωμένες τιμές C3 στο ενδομήτριο και αντίστοιχη μείωση των επιπέδων του ολικού συμπληρώματος του ορού,
8. Αντισώματα έναντι του ενδομητρίου, (IgGκαιIgA), στον ορό καθώς και στις κολπικές και τραχηλικές εκκρίσεις,
9. Αντιφωφολιπιδικά αντισώματα
10. Αντισώματα έναντι ιστονών (IgG, IgM καιIgA)

 

Ποια η χρησιμότητα των καρκινικών δεικτών και των ορολογικών πεπτιδίων που χρησιμοποιούνται πρόσφατα;

ΚΑΡΚΙΝΙΚΟΙ ΔΕΙΚΤΕΣ ΚΑΙ ΟΡΟΛΟΓΙΚΑ ΠΟΛΥΠΕΠΤΙΔΙΑ

1.CA-125 του ορού, του περιτοναϊκού υγρού και του έκτοπου ενδομητρικού ιστού

• • Η σημαντικότερη κλινική χρησιμότητα αυτού του δείκτη βρίσκεται στην παρακολούθηση της ανταπόκρισης στη θεραπεία του καρκίνου των ωοθηκών.
  • Εξαιρετικά υψηλά επίπεδα έχουν αναφερθεί σε γυναίκες με ενδομητρίωση, σαλπιγγωοθηκικό απόστημα και πολυοργανική φυματίωση.
  • Ο κύριος συγχυτικός παράγοντας για τον προσδιορισμό της ευαισθησίας και της ειδικότητας του CA-125 του ορού είναι το στάδιο της νόσου.
  • Συνήθως, οι περισσότερες ασθενείς με προχωρημένη ενδομητρίωση (και κάποιες ασθενείς σε αρχικό στάδιο νόσου) θα έχουν αυξημένα επίπεδα του δείκτη στον ορό, κάτι αντίστοιχο με αυτό που συμβαίνει στον καρκίνο των ωοθηκών.

2. CA-19-9 του ορού

• • Τα επίπεδά του στον ορό αυξάνουν σε ασθενείς με σοκολατοειδείς κύστεις της ωοθήκης.
  • Τα επίπεδά του σε γυναίκες με ενδομητρίωση πέφτουν ραγδαία μετά τη θεραπεία για ενδομητρίωση, συγκρινόμενα με τα επίπεδα προ της θεραπείας.

3. SICAM-1

• • Διαλυτές μορφές του SICAM-1 εκκρίνονται από το ενδομήτριο και τις ενδομητριωσικές εμφυτεύσεις.
  • Το ενδομήτριο των γυναικών με ενδομητρίωση εκκρίνει μεγαλύτερες ποσότητες αυτού του μορίου σε σχέση με τους ιστούς γυναικών χωρίς τη νόσο.

4. Πλακουντιακή Πρωτεΐνη 14 (PP-14) ήγλυκοδελίνη-Α
Τα επίπεδά του μειώθηκαν ραγδαία μετά από συντηρητική χειρουργική επέμβαση όπως και μετά από θεραπεία με δαναζόλη και μεδρόξυ-οξική προγεστερόνη.

 

Με ποιες απεικονιστικές εξετάσεις, επεμβατικές ή μη, μπορούμε να στηρίξουμε τη διάγνωση της ενδομητρίωσης;

α) Υπερηχοτομογραφία

1. Εκτίμηση πυελικών μαζών (στερεές, κυστικές και μικτές)
2. Ενδομητριώματα:

• • κυστικές μάζες με παχιά τοιχώματα, με διάχυτη ακουστική ενίσχυση ή σκεδασμένη εσωτερική αντήχηση, περιέχουν διαφραγμάτια ή υδραερικά επίπεδα
  • μοιάζουν με νεοπλάσματα, με απόστημα των ωοθηκών ή με έκτοπη κύηση

β) Απεικονιστικός μαγνητικός συντονισμός

1. Ανίχνευση μελαγχρωματικών μη πρόσφατων αιμορραγικών βλαβών με Τ1 ακολουθίες υψηλής έντασης και Τ2 ακολουθίες χαμηλής έντασης
2. Απώλεια των καθαρών ορίων της μήτρας και συνοδός εμφάνιση του ορθού
3. Ενδομητριώματα
4. Ωοθηκικές συμφύσεις
5. Εξωπεριτοναικές ενδομητριωσικές βλάβες
6. Διήθηση των νεύρων
7. Βλάβες του κοιλιακούτοιχώματος.

γ) Χειρουργική Διάγνωση με Λαπαροσκόπηση

1. βαθιές ωοθηκικές κύστες ή
2. κρυφές ενδομητριωσικές κύστες με περιτοναϊκή προσβολή
3. κλινικά εμφανείς περιτοναϊκές βλάβες τυπικές (μελαγχρωστικά σκοτεινόχρωμα οζίδια που περιβάλλονται από πυκνή ινώδη πλάκα από περιτόναιο με ιστολογική επιβεβαίωση κατά 76% έως93%)

 

Ποια είναι η σταδιοποίηση της ASRM;

Στάδια ενδομητρίωσης (ASRM): Η ενδομητρίωση κατηγοριοποιείται σε 4 κατηγορίες ανάλογα με τη θέση, την έκταση και το βάθος των εστιών, την ύπαρξη και τη βαρύτητα των συμφύσεων και την ύπαρξη σοκολατοειδών κύστεων:

• Στάδιο Ι (ελάχιστη) βαθμοί 1 –5
• Στάδιο ΙΙ (ελαφριά) βαθμοί 6 –15
• Στάδιο ΙΙΙ (μέτρια) βαθμοί 16 –40
• Στάδιο ΙV (βαριά) βαθμοί >41

 

Υπάρχει θεραπεία για την ενδομητρίωση με ΜΣΑΦ;

ΜΗ ΣΤΕΡΟΕΙΔΗ ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΟΝΩΔΗ (ΜΣΑΦ)

• ΝΑΠΡΟΞΕΝΗ (Naprosyn®), στην αντιμετώπιση του πυελικού άλγους που οφείλεται σε ενδομητρίωση.
• Πολλές ανεπιθύμητες ενέργειες: κυρίως γαστρικές εξελκώσεις, και ανωοθυλακιορρηκτική δράση αν χορηγηθούν στη μέση του κύκλου.

 

Ποια η θέση της ορμονικής θεραπείας;

ΟΡΜΟΝΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ

• Αντισυλληπτικά από το στόμα
• Δαναζόλη (Danatrol®)
• Γεστρινόνη
• Οξεική Μεδροξυπρογεστερόνη (Depo-Provera®)
• GnRH αγωνιστές
• Ενδομήτριο σπείραμα ελεγχόμενης αποδέσμευσης λεβονογεστρέλης (Mirena®)

 

• Τα αντισυλληπτικά μειώνουν την ένταση του πόνο κατά την περίοδο ή το χρόνιο πόνο της ενδομητρίωσης.
• Η χορήγηση αντισυλληπτικών δεν εμποδίζει την ανάπτυξη της ενδομητρίωσης, αλλά πιθανώς μειώνει τις υποτροπές.
• Υποτροπή των συμπτωμάτων είναι συνήθης, 5-6 μήνες μετά τη διακοπή της θεραπείας.
• Τα αντισυλληπτικά και το Depo-Provera® μπορούν να χορηγούνται επί μακρόν, αλλά η χρήση της Δαναζόλης και των GnRH αγωνιστών συνήθως περιορίζεται στους 6 μήνες.
• Η χρήση GnRH αγωνιστών περιορίζεται χρονικά λόγω της πιθανής απώλειας οστικής μάζας, που μπορεί να φτάσει το 6% τους πρώτους 6 μήνες, και είναι αρκετές φορές μη αναστρέψιμη.
• Η ταυτόχρονη χορήγηση GnRH αγωνιστών και συμπληρωματικής θεραπείας με οιστρογόνα/ προγεστεγόνα (add-backtherapy), προφυλάσσει από την απώλεια οστικής μάζας στη σπονδυλική στήλη, κατά τη διάρκεια της θεραπείας και μέχρι 6 μήνες μετά.

 

Είναι απαραίτητη η χειρουργική θεραπεία στην ενδομητρίωση; Πρέπει να συνδυάζεται με φαρμακευτική αγωγή;

ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ

• Η χειρουργική αφαίρεση των εστιών της ενδομητρίωσης, των συμφύσεων και των κύστεων στις ωοθήκες είναι απαραίτητη όταν η νόσος είναι σε προχωρημένο στάδιο.
• Μετά από μια τέτοια χειρουργική επέμβαση ο πόνος βελτιώνεται στο 60 με 80%των γυναικών.
• Όμως, στο 40 με 80% των γυναικών η ενδομητρίωση επανεμφανίζεται μέσα σε 2 χρόνια, γι’ αυτό απαιτείται η φαρμακευτική αγωγή.
• Μετά από 6 μήνες αγωγής, στο 50% των γυναικών η ενδομητρίωση θα επανεμφανιστεί μέσα σε 5 με 10χρόνια.
• Η φαρμακευτική αγωγή μετά τη χειρουργική επέμβαση είναι κατάλληλη και συνιστάται για τις γυναίκες που δεν ενδιαφέρονται άμεσα για επίτευξη εγκυμοσύνης.
• Σε γυναίκες όμως που ενδιαφέρονται για άμεση εγκυμοσύνη, η φαρμακευτική αγωγή καθυστερεί την επίτευξη εγκυμοσύνης.
• Η θεραπεία με λαπαροσκόπηση σε γυναίκες με ελάχιστη ή ήπια ενδομητρίωση προσφέρει μια μικρή, αλλά σημαντική, αύξηση του ποσοστού επίτευξης εγκυμοσύνης από 17% στο29%.

 

Ποιοι είναι οι σημερινοί προβληματισμοί για την λαπαρασκοπική αντιμετώπιση;

ΛΑΠΑΡΟΣΚΟΠΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ – ΠΡΟΒΛΗΜΑΤΙΣΜΟΙ

• Η καυτηρίαση των ενδομητριωσικών βλαβών σε συνδυασμό με συμφυσιόλυση, για τη βελτίωση της γονιμότητας σε περιπτώσεις ελάχιστης ή ήπιας ενδομητρίωσης, είναι αποτελεσματική συγκρινόμενη με τη διαγνωστική λαπαροσκόπηση.
• Ο ρόλος της λαπαροσκοπικής παρέμβασης στη βελτίωση της γονιμότητας σε περιπτώσεις μέτριας ή σοβαρής ενδομητρίωσης είναι αμφίβολος.
• Η λαπαροσκοπική κυστεκτομή σε περιπτώσεις ενδομητριωμάτων είναι περισσότερο αποτελεσματική συγκρινόμενη με την αναρρόφηση/καυτηρίαση, όσον αφορά τα ποσοστά υποτροπής και αυτόματης σύλληψης μετά τη θεραπεία σε γυναίκες με υπογονιμότητα.
• Στις υπογόνιμες γυναίκες με AFS/ASRM Stage I/II ενδομητρίωση, οι κλινικοί συνιστούν τη χρήση εξάχνωσης με CO2 laser για την ενδομητρίωση, αντί την μονοπολική ηλεκτρο- καυτηρίαση, καθώς η εξάχνωση με laser σχετίζεται με υψηλότερα αθροιστικά ποσοστά αυτόματης εγκυμοσύνης.
• Μετεγχειρητική ορμονική θεραπεία δεν φαίνεται να έχει αποτέλεσμα στη βελτίωση των ποσοστών αυτόματης σύλληψης.
• Η έκπλυση των σαλπίγγων με ελαιοδιαλυτά μέσα φαίνεται ότι βελτιώνει τα ποσοστά γονιμότητας.

 

Η υπογονιμότητα τελικά, σχετίζεται με την ενδομητρίωση;

ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΩΣΗ ΚΑΙ ΥΠΟΓΟΝΙΜΟΤΗΤΑ

• Μία στις 2 γυναίκες περίπου με πρόβλημα υπογονιμότητας διαγιγνώσκεται με ενδομητρίωση.
• Μια γυναίκα με ήπια ενδομητρίωση έχει πιθανότητα 2-4.5% το μήνα να συλλάβει φυσιολογικά (σε γόνιμα ζευγάρια το ποσοστό αυτό είναι15-20%).
• Όμως αν μια γυναίκα έχει ενδομητρίωση, δεν είναι απαραίτητο ότι θα αντιμετωπίσει και υπογονιμότητα.

 

Πρέπει οι γυναίκες με ενδομητρίωση να καταφεύγουν σε υποβοηθούμενη αναπαραγωγή;

ΥΠΟΒΟΗΘΟΥΜΕΝΗ ΑΝΑΠΑΡΑΓΩΓΗ ΣΕ ΠΕΡΙΠΤΩΣΕΙΣ ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΩΣΗΣ

• Θεραπεία με ενδομήτρια σπερματέγχυση (IUI) βελτιώνει τη γονιμότητα σε περιπτώσεις ελάχιστης ή ήπιας ενδομητρίωσης (OddsRatioκύησης6,76,95%CI2,14- 21,35).
• Η εξωσωματική γονιμοποίηση (IVF) είναι η κατάλληλη θεραπεία, ειδικά σε σαλπιγγικό παράγοντα, αν υπάρχει ανδρικός παράγοντας και/ή αν οι άλλες θεραπείες αποτύχουν.
• Λαπαροσκοπική κυστεκτομή σε ενδομητριώματα για τη βελτίωση των ποσοστών σύλληψης πριν την IVF, συνιστάται για κύστεις διαμέτρου > 4εκατοστών.
• Ορμονική θεραπεία με GnRH αγωνιστές για 3-6 μήνες πριν την IVF σε γυναίκες με ενδομητρίωση αυξάνει το ποσοστό κλινικής κύησης (OddsRatio 4,28, 95% CI 2,00- 9,15).

 

Επηρεάζεται η επιτυχία της IVF σε σχέση με την ενδομητρίωση;

Επίδραση της ενδομητρίωσης στην επιτυχία της IVF

• ήπια ενδομητρίωση μπορεί να έχει αρνητικές επιπτώσεις στην ωοθυλακική ανάπτυξη και στη δημιουργία του ωαρίου, καθώς επίσης και στα ποσοστά γονιμοποίησης, εμφύτευσης και κυήσεως.
• Η σοβαρότητα της ενδομητρίωσης έχει αρνητική επίδραση στις μεθόδους υποβοηθούμενης αναπαραγωγής οδηγώντας σε μειωμένα ποσοστά κυήσεως σε γυναίκες σταδίου ΙΙΙ και ΙV. Πάντως σε περιπτώσεις ενδομητριώματος η σύγκριση του ποσοστού κυήσεως μεταξύ της λαπαροσκοπικής εκτομής του ενδομητριώματος πριν την πρόκληση ωοθυλακιορρηξίας και της άμεσης IVF θεραπείας χωρίς αφαίρεση της κύστεως έχει δείξει παρόμοια αποτελέσματα.
• Επιπρόσθετα, η χειρουργική αφαίρεση ενδομητριώματος προ της IVF μπορεί να επιδράσει αρνητικά στην επιτυχία της εξωσωματικής λόγω βλάβης του υπόλοιπου κατόπιν της εγχείρησης ωοθηκικούιστού.
  Στις υπογόνιμες γυναίκες με ενδομητρίωμα μεγαλύτερο από 3 cm, συνιστάται η κυστεκτομή πριν την ART για τη βελτίωση του πόνο που συνδέεται με την ενδομητρίωση ή την προσβασιμότητα των ωοθυλακίων.
• Στις υπογόνιμες γυναίκες με AFS/ASRM Stage I/II ενδομητρίωση, είναι καλύτερη η πραγματοποίηση IUI με ελεγχόμενη ωοθηκική διέγερση εντός 6 μηνών μετά τη χειρουργική θεραπεία, καθώς τα ποσοστά εγκυμοσύνης είναι ίδια με εκείνα που επιτεύχθησαν στην ανεξήγητη υπογονιμότητα.
• Η χορήγηση GnRHagonists για το διάστημα των 3-6 μηνών πριν τη βασική θεραπεία διέγερσης για ART μπορεί να βελτιώσουν τα ποσοστά κλινικής κύησης στις υπογόνιμες γυναίκες με ενδομητρίωση.

 

Τελικά οδηγούμαστε κάπου σε σχέση με την αναπαραγωγή και την ενδομητρίωση;

• Η παρουσία ενός ενδομητριώματος επιδρά αρνητικά στην ωοθυλακιογένεση και στο ωοθηκικό δυναμικό οδηγώντας σε μικρότερα ποσοστά αυτόματης ωοθυλακιορρηξίας σε μη χειρουργημένες ωοθήκες.
• Ενώ το ποσοστό των παραγόμενων ωοθυλακίων είναι μικρότερο σε γυναίκες με ενδομητρίωση, το ποσοστό γονιμοποίησης βρέθηκε ίδιο σε γυναίκες με και χωρίς ενδομητρίωση.
• Τα συμπεράσματα σχετικά με τα αποτελέσματα της εξωσωματικής γονιμοποίησης σε γυναίκες με ενδομητρίωση είναι αντικρουόμενα.